Gentileza do Dr. Alejandro Lakowsky, MTSAC.

Foi recentemente publicado no NEJM – em simultâneo com sua apresentação no congresso europeu de AVC – o estudo POINT, um esperado ensaio clínico randomizado desenhado para avaliar a eficácia e segurança da dupla antiagregação com aspirina e clopidogrel em pacientes com um AVC isquêmico ou AIT recente.

Um pouco de história…

Até 2013 não tinha sido demonstrado que a dupla antiagregação fosse superior à monoterapia com aspirina para pacientes com AVC. O estudo MATCH (Lancet 2004) havia explorado essa hipótese com resultado negativo.

Em 2011, o estudo SAMMPRIS comparou de forma randomizada a utilidade da angioplastia mais tratamento médico ótimo (OMT) versus somente OMT para pacientes com AVC ou AIT secundário a uma lesão arterial intracraniana aterosclerótica severa. O SAMMPRIS teve que ser detido prematuramente por uma maior taxa de eventos (AVC recorrente e/ou morte) no grupo angioplastia, somado a uma menor taxa que a esperada de eventos no grupo OMT unicamente. Neste trabalho, o tratamento médico ótimo consistiu no uso de dupla antiagregação com aspirina (325 mg/dia) mais clopidogrel (75 mg/dia) por 3 meses, somado a um agressivo controle dos fatores de risco e mudanças no estilo de vida. Porém, a dupla antiagregação não foi comparada com a monoterapia antiagregante.

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Em 2013, publicou-se no NEJM o CHANCE trial, um estudo feito na China com mais de 5.000 pacientes que foi o primeiro a demonstrar que a dupla antiagregação com aspirina mais clopidogrel durante três semanas era superior à monoterapia com aspirina para pacientes com ACV ou AIT. A chave do estudo chinês foi incorporar pacientes em etapa mais aguda dentro das 24 horas do evento, coisa que nunca tinha sido feita. Como uma das limitações do CHANCE, descreveu-se a inclusão de população de origem asiática unicamente, e considera-se que seu genótipo, seu índice de massa corporal, suas características demográficas e sua resposta ao tratamento farmacológico são particulares, motivo pelo qual não era possível generalizar as conclusões do estudo a outras populações.

O estudo POINT é a “versão ocidental” do estudo chinês: tem um desenho muito similar e busca responder aos mesmos interrogantes. Uma sutil diferença é que recruta pacientes em etapa mais aguda ainda, dentro das 12 horas do início dos sintomas.

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Os resultados do estudo CHANCE somados à publicação do desenho e racional do POINT, também em 2013, foram as bases sobre as quais se desenhou o estudo SOCRATES com ticagrelor, comparando ticagrelor versus aspirina usados, ambos, em monoterapia (não em dupla antiagregação) para pacientes com AVC ou AIT dentro das 24 horas do início dos sintomas. Este ensaio, publicado no NEJM em 2016, mostrou uma tendência a um benefício com ticagrelor em redução de eventos isquêmicos que não atingiu significância estatística (p = 0,07), com igual taxa de sangramento maior entre ticagrelor e aspirina.

POINT

O estudo POINT randomizou 4.881 pacientes a dupla antiagregação com clopidogrel (carga de 600 mg e depois 75 mg/dia) mais aspirina (50-325 mg/d) durante 3 meses versus somente aspirina (50-325 mg/d) em pacientes com AVC isquêmico ou AIT de alto risco dentro das 12 horas do início dos sintomas. Devido a uma menor taxa de eventos que a esperada no braço controle de somente aspirina, expressão da inclusão de uma população de relativamente baixo risco, foi ampliado o tamanho da amostra dos 4.150 pacientes iniciais a 5.840, com a finalidade de manter um poder estatístico de 80% para detectar diferenças no desfecho primário (morte vascular, IAM ou AVC isquêmico em 90 dias).

O estudo foi prematuramente detido por recomendação do Comitê de Monitoramento e Segurança, com 84% dos pacientes previstos recrutados, devido a dois achados:

1. a) redução significativa do risco de eventos isquêmicos maiores com a dupla antiagregação comparada com somente aspirina (5% vs. 6,5%; HR 0,75; IC 95% 0,59-0,95; p = 0,02), e
2. b) aumento significativo do risco da DAPT comparado com aspirina (0,9% vs. 0,4%; HR 2,32; IC 95% 1,1-4,87; p = 0,02).

A maior parte da redução de eventos isquêmicos foi verificada nas primeiras semanas após o evento inicial, principalmente nos primeiros 7 dias, e consistiu em uma diminuição na taxa de AVC isquêmico sem diferenças em infartos ou mortes vasculares, ao passo que o aumento no risco de hemorragias maiores se manteve constante durante toda a duração do estudo. Deve-se destacar o fato de dito aumento na probabilidade de sangramento ter estado relacionado com hemorragias maiores não fatais nem intracranianas (que alguns consideram mais graves ainda que um sangramento fatal). Se avaliarmos o benefício clínico em si (morte vascular, IAM, AVC ou sangramento maior), houve uma leve tendência favorável à DAPT, sem atingir, contudo, a significância estatística (5,8% vs. 6,8%; HR 0,84; IC 95% 0,67-1,05; p = 0,13).

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Analisando globalmente os resultados dos estudos CHANCE e POINT, parece ser que o maior balanço entre benefício e risco está em encurtar o tratamento com DAPT às primeiras 3-4 semanas após o evento de AVC ou AIT inicial, continuando depois com a monoterapia com aspirina (o CHANCE utilizou DAPT por apenas 21 dias, o POINT por 3 meses, mas com a maior parte do benefício nos primeiros 30 dias).

Atualmente encontra-se em andamento um segundo estudo randomizado com ticagrelor em pacientes com AVC ou AIT, denominado THALES, no qual se utilizará dupla antiagregação com ticagrelor mais aspirina e a comparação será feita com somente aspirina (similar ao CHANCE ou POINT, mas substituindo o clopidogrel pelo ticagrelor).

Gentileza do Dr. Alejandro Lakowsky, MTSAC.

Título original: Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA.

Referência: Johnston SC et al. N Engl J Med. 2018 May 16. [Epub ahead of print].

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