Gentileza del Dr. Alejandro Lakowsky, MTSAC.

Se publicó recientemente en el NEJM -en simultáneo con su presentación en el congreso europeo de stroke- el estudio POINT, un esperado ensayo clínico randomizado diseñado para evaluar la eficacia y seguridad de la doble antiagregación con aspirina y clopidogrel en pacientes con un ACV isquémico o AIT reciente.

Un poco de historia…

Hasta 2013 no se había demostrado que la doble antiagregación fuera superior a la monoterapia con aspirina para pacientes con ACV. El estudio MATCH (Lancet 2004) había explorado esa hipótesis con resultado negativo.

En 2011, el estudio SAMMPRIS comparó en forma randomizada la utilidad de la angioplastia más tratamiento médico óptimo (OMT) versus solamente OMT para pacientes con ACV o AIT secundario a una lesión arterial intracraneal ateroesclerótica severa. SAMMPRIS tuvo que ser detenido prematuramente por una mayor tasa de eventos (ACV recurrente y/o muerte) en el grupo angioplastia, sumado a una menor tasa de eventos a lo esperado en el grupo de OMT solo. En este trabajo, el tratamiento médico óptimo consistió en el uso de doble antiagregación con aspirina (325 mg/día) más clopidogrel (75 mg/día) por 3 meses, sumado a un agresivo control de los factores de riesgo y cambios en el estilo de vida. Pero no se comparó la doble antiagregación versus monoterapia antiagregante.

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En 2013 se publicó en NEJM el CHANCE trial, un estudio hecho en China con más de 5.000 pacientes enrolados que fue el primero en demostrar que la doble antiagregación con aspirina más clopidogrel durante tres semanas era superior a la monoterapia con aspirina para pacientes con ACV o AIT. La clave del estudio chino fue incorporar pacientes en etapa más aguda dentro de las 24 horas del evento, cosa que nunca se había hecho. Del CHANCE se describió, como una de sus limitaciones, que incluyó sólo a población de origen asiático, de la cual se considera que su genotipo, su BMI, sus características demográficas y su respuesta al tratamiento farmacológico son particulares, por lo que no se podían generalizar sus conclusiones a otras poblaciones. 

El estudio POINT es la “versión occidental” del estudio chino: tiene un diseño muy similar y busca responder a los mismos interrogantes. Una sutil diferencia es que enrola pacientes en etapa más aguda aún, dentro de las 12 horas del inicio de los síntomas.

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Los resultados del estudio CHANCE sumado a la publicación del diseño y racional de POINT, también en 2013, fueron las bases sobre las cuales se diseñó el estudio SOCRATES con ticagrelor, comparando ticagrelor versus aspirina usados ambos en monoterapia (no doble antiagregación) para pacientes con ACV o AIT dentro de las 24 horas del inicio de los síntomas. Este ensayo, publicado en NEJM en 2016, mostró una tendencia hacia un beneficio con ticagrelor en reducción de eventos isquémicos que no alcanzó significación estadística (p= 0,07), con igual tasa de sangrado mayor entre ticagrelor y aspirina.

POINT

El estudio POINT randomizó 4881 pacientes a doble antiagregación con clopidogrel (carga 600 mg, luego 75 mg/d) más aspirina (50-325 mg/d) durante 3 meses versus aspirina sola (50-325 mg/d) en pacientes con ACV isquémico o AIT de alto riesgo dentro de las 12 horas del inicio de los síntomas. Debido a una menor tasa de eventos a lo esperado en la rama control de aspirina sola, expresión de la inclusión de una población de relativamente bajo riesgo, se aumentó el tamaño muestral de los 4150 pacientes iniciales a 5840, para poder mantener un poder estadístico del 80% para detectar diferencias en el punto final primario (muerte vascular, IAM o ACV isquémico a 90 días).

El estudio se detuvo prematuramente por recomendación del Comité de Monitoreo y Seguridad, con un 84% de los pacientes previstos enrolados, debido a dos hallazgos:

1. a) reducción significativa del riesgo de eventos isquémicos mayores con la doble antiagregación comparado con aspirina sola (5% vs 6,5%; HR 0,75; IC 95% 0,59-0,95; p= 0,02), y
2. b) aumento significativo del riesgo de sangrado mayor con DAPT comparado con aspirina (0,9% vs 0,4%; HR 2,32; IC 95% 1,1-4,87; p= 0,02).

La mayor parte de la reducción de eventos isquémicos se verificó en las primeras semanas después del evento inicial, principalmente en los primeros 7 días, y consistió en una disminución en la tasa de ACV isquémico sin diferencias en infartos o muertes vasculares, mientras que el aumento en el riesgo de hemorragias mayores se mantuvo constante durante toda la duración del estudio. Es de destacar que este aumento en la probabilidad de sangrado fue a costa de hemorragias mayores no fatales ni intracraneales (que algunos consideran más graves aún que un sangrado fatal). Si se evalúa el beneficio clínico neto (muerte vascular, IAM, ACV o sangrado mayor), hubo una leve tendencia favorable a DAPT, sin alcanzar significación estadística (5,8% vs 6,8%; HR 0,84; IC 95% 0,67-1,05; p= 0,13).

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Analizando globalmente los resultados de los estudios CHANCE y POINT, parecería que el mejor balance entre beneficio y riesgo parece estar en acotar el tratamiento con DAPT a las primeras 3-4 semanas luego del evento de ACV o AIT inicial, continuando luego con monoterapia con aspirina (CHANCE utilizó DAPT por sólo 21 días, POINT por 3 meses, pero con la mayor parte del beneficio en los primeros 30 días).

Actualmente se encuentra en marcha un segundo estudio randomizado con ticagrelor en pacientes con ACV o AIT, denominado THALES, en el cual se utilizará doble antiagregación con ticagrelor más aspirina, comparado con aspirina sola (similar a CHANCE o POINT pero reemplazando el clopidogrel por ticagrelor).

Gentileza del Dr. Alejandro Lakowsky, MTSAC.

Título original: Clopidogrel and Aspirin in Acute Ischemic Stroke and High-Risk TIA.

Referencia: Johnston SC et al. N Engl J Med. 2018 May 16. [Epub ahead of print].

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