Hipertrigliceridemia como fator-chave no desenvolvimento do aneurisma de aorta abdominal: evidência genética e experimental

O aneurisma de aorta abdominal (AAA) é uma patologia vascular de alta mortalidade, sem opções farmacológicas efetivas e com um risco de ruptura que pode chegar a 80%. Embora os fatores clássicos – como a hipertensão, o tabagismo e o sexo masculino – estejam bem estabelecidos, o papel causal dos triglicerídeos (TG) na formação e ruptura do AAA permanecia pouco definido. 

O desfecho primário foi determinar a relação causal entre níveis elevados de TG e o risco de desenvolver AAA. O desfecho secundário incluiu a identificação dos mecanismos moleculares implicados e a avaliação do efeito terapêutico da redução de TG mediante oligonucleotídeos antissenso dirigidos a ANGPTL3, uma proteína hepática responsável por manter os níveis de triglicerídeos elevados.  

Foram analisados dados genéticos de mais de 40.000 indivíduos com AAA e 1 milhão de controles sem a doença. Os resultados mostraram que por cada desvio padrão de incremento em TG, o risco de AAA aumento 69% (OR: 1,69; IC 95%: 1,3–2,1).

Em modelos murinos, os camundongos com deficiência de lipoprorteína lipase (Lpl–/–) apresentaram níveis extremamente altos de TG (≈11.000 mg/dL) e uma incidência de ruptura aórtica de 94% vs. 9,5% nos controles. Por sua vez, os camundongos Apoa5-/-, com hipertrigliceridemia moderada desenvolveram aneurismas maiores e frequentes (p < 0,01). Em conjunto, os modelos com TG elevados mostraram uma incidência de dissecção ou ruptura superior a 60% (p < 0,001), independentemente da pressão arterial ou do colesterol total. 

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Em termos moleculares, os autores demonstraram que a hipertrigliceridemia e o excesso de ácido palmítico inibem o amadurecimento da lisil oxidase (LOX), enzima essencial para a formação de fibras elásticas na parede aórtica. Dita inibição reduz sua atividade, promovendo a degradação do colágeno e da elastina. A superexposição local à LOX em camundongos APOC3 preveniu completamente o desenvolvimento do AAA, confirmando seu papel protetor. Finalmente, o tratamento com oligonucleotídeo antissenso contra ANGPTL3 reduziu os TG em 50%, os ácidos graxos livres em 30% e diminuiu significativamente a formação de dissecção do aneurisma. 

Conclusão 

Este estudo identifica a hipertrigliceridemia como um fator causal na patogênese do aneurisma aórtico abdominal. Os triglicerídeos e seus metabólitos, em especial o ácido palmítico, comprometem a integridade estrutural da parede aórtica mediante a inibição de LOX. A redução de TG – através de estratégias farmacológicas ou genéticas dirigidas a ANGPTL3 – surge como uma nova e promissora via terapêutica para prevenir o crescimento e a ruptura do AAA. 

Título Original: Hypertriglyceridemia as a Key Contributor to Abdominal Aortic Aneurysm Development and Rupture: Insights From Genetic and Experimental Models.

Referência: Yaozhong Liu, MD; Huilun Wang, PhD, et al. Circulation. 2025;152:862–881.