Título original: Optimal P2Y12 inhibitor in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a network meta-analysis.

Referencia: Rafique AM et al. J Am Coll Cardiol Intv 2016;9:1036–46.

Gentileza del Dr. Alejandro Lakowsky.

Los investigadores elaboraron un metanálisis en red incorporando 37 estudios con más de 88.000 pacientes cursando un infarto con supradesnivel del segmento ST (STEMI) en donde comparan la eficacia y seguridad de clopidogrel, prasugrel, ticagrelor y cangrelor.

Algunos resultados eran previsibles, como:

• La menor eficacia clínica en la prevención de eventos trombóticos del clopidogrel en relación a prasugrel y ticagrelor.
• La escasez de datos clínicos con cangrelor, que impiden sacar conclusiones.

Pero otros resultados fueron provocadores y sorprendentes.

• Un primer hecho llamativo es que la tasa de sangrado mayor fue similar entre clopidogrel, prasugrel y ticagrelor. En los grandes ensayos randomizados que compararon a prasugrel y ticagrelor versus clopidogrel (Triton-TIMI 38 y Plato), ambas drogas produjeron más hemorragias mayores no relacionadas a cirugía que clopidogrel. Los investigadores lo justifican por el hecho de que la población con STEMI tiene una edad ligeramente inferior (3 años en promedio) y menos comorbilidades que los pacientes con SCA o ST.

• Otro hecho aún más llamativo es el reporte de que prasugrel se asoció a una significativamente menor mortalidad e incidencia de MACE que ticagrelor, tanto al mes como a un año del evento. No existen estudios randomizados que hayan comparado cabeza a cabeza a estas drogas con puntos finales clínicos. Para arribar a dichas conclusiones, los autores se basaron en sólo 4 estudios randomizados de pequeñas dimensiones (alrededor de 200 pacientes en total) con puntos finales subrogantes (principalmente agregometría plaquetaria) diseñados como ensayos de farmacocinética y farmacodinamia y no de eficacia clínica, a los cuales se les agregó la información no randomizada de análisis post-hoc de otros estudios que no fueron diseñados para comparar el beneficio clínico de inhibidores P2Y₁₂. La mayor parte de los datos disponibles son de la etapa intrahospitalaria y hasta los 30 días del infarto, siendo las conclusiones a los 12 meses evidencia indirecta generada por la metodología del metanálisis.

Los metaanálisis en red (network meta-analysis) son estudios complejos de comparación indirecta introducidos en la última década que han sido diseñados como una herramienta alternativa a los metanálisis convencionales de comparación por pares (pairwise meta-analysis).^2-4 Las revisiones sistemáticas han usado tradicionalmente metanálisis por pares para evaluar estudios cabeza a cabeza, en donde se compara A versus B. Cuando no existen dichos estudios, cuando el número de pacientes incluido es limitado o cuando deben evaluarse más de dos tratamientos, pueden utilizarse estas comparaciones indirectas de estudios en red, en donde las terapéuticas son relacionadas a través de un tercer estudio (A y B en relación a C).

Finalmente, a veces los metanálisis en red pueden incluir algunos estudios cabeza a cabeza sumado a evidencia indirecta, los cuales se han denominado comparaciones mixtas. Dependiendo de la condición a investigar y del número de estudios a incluir, estos metanálisis en red pueden llegar a ser muy complejos. Un metanálisis en red confiable se basa en una serie de supuestos:

a) Todos los estudios relevantes han sido incluidos.

b) Los estudios individuales no tienen sesgo.

c) Los ensayos son homogéneos en cuanto al diseño y la población incluida.

d) No hay modificadores de efecto, o el análisis se ha ajustado acorde a estos.

e) En las comparaciones mixtas, los estudios son consistentes, es decir, que hay concordancia entre las evidencias directas e indirectas.

Pese a este potencial nivel de complejidad, las evaluaciones en red no escapan a ciertas consideraciones y requisitos propios a cualquier metanálisis, los cuales, en su mayoría, no se han cumplido en la presente publicación de Rafique y col. Los estudios incluidos se basan en poblaciones diferentes y con definiciones y diseños dispares.

Por caso, los estudios Triton y Plato (los ensayos clínicos más representativos de prasugrel y ticagrelor) son muy disímiles y difíciles de comparar. Triton aleatorizó a los pacientes luego de conocerse la anatomía coronaria. Cuando se había decidido una estrategia intervencionista (a diferencia de Plato, que los enroló al ingreso previo al cateterismo, permitiéndose cualquier estrategia de tratamiento intervencionista, quirúrgica o médica) no se permitió el uso de dosis de carga mayores a 300 mg. de clopidogrel en Triton y sí en Plato. La mortalidad cardiovascular del grupo control fue del 2,4% en Triton y del 5,1% en Plato.^5,6 A partir de esos dos universos diferentes, Rafique y col. extrajeron los datos de subgrupos de pacientes STEMI para incluirlos en el metanálisis.

Metodológicamente, este metanálisis también muestra otras serias limitaciones:

• No se proporciona información sobre la heterogeneidad de los estudios, ni sobre los sesgos de publicación. La mayor parte de los pacientes proviene de estudios observacionales y no randomizados.
• No se menciona cómo se evaluó la calidad de los estudios analizados.
• No se reportaron análisis de sensibilidad. Estos podrían haber proporcionado información acerca de cómo se comporta el modelo en función de distintos ajustes y si los resultados son consistentes en base a las evidencias directas e indirectas.
• Finalmente, los autores citan en sus referencias distintos artículos de opinión de Serebruany y DiNicolantonio, los cuales han sido duramente cuestionados en sus apreciaciones por parcialidad y falta de objetividad.^7,8

Actualmente se encuentra en ejecución un estudio clínico randomizado que comparará cabeza a cabeza a prasugrel versus ticagrelor en pacientes con síndromes coronarios agudos y estrategia invasiva con puntos finales clínicos: el ISAR-REACT 5, conducido por el grupo de A. Kastrati en Alemania y que planea incluir casi 4 mil pacientes.⁹ El mismo permitirá disponer de información directa sobre los resultados clínicos con ambas drogas en una misma población y sus ventajas y limitaciones en distintos subgrupos.

Mientras tanto, comparar peras con manzanas no parece ser la mejor manera de elegir que inhibidor P2Y₁₂ usar en pacientes con STEMI.

Bibliografía:

• Rafique AM, Nayyar P, Wang TY, et al. Optimal P2Y12 inhibitor in patients with ST-segment elevation myocardial infarction undergoing primary percutaneous coronary intervention: a network meta-analysis. J Am Coll Cardiol Intv 2016;9:1036–
• Jansen JP, Fleurence R, Devine B, Itzler R, Barrett A, Hawkins N, Lee K, Boersma C, Annemans L, Cappelleri JC: Interpreting indirect treatment comparisons and network meta-analysis for health-care decision making: report of the ISPOR Task Force on Indirect Treatment Comparisons Good Research Practices: Part 1. Value Health 2011, 14: 417-428.
• Thompson SG: Systematic Review: Why sources of heterogeneity in meta-analysis should be investigated. BMJ 1994, 309: 1351-1355.
• Jansen JP, Naci H. Is network meta-analysis as valid as standard pairwise meta-analysis? It all depends on the distribution of effect modifiers. BMC Medicine 2013; 11:159-166.
• Wiviott SD, Braunwald E, McCabe CH, et al. Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2007;357:2001-15.
• Wallentin L, Becker RC, Budaj A, et al. Ticagrelor versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes. N Engl J Med 2009;361:1045-57.
• James SK, Pieper KS, Cannon CP et al. Ticagrelor in Patients With Acute Coronary Syndromes and Stroke. Interpretation of Subgroups in Clinical Trials. Stroke 2013; 44:1477-1479.
• Montalescot G; van’t Hof AW. The hazards of approximations and extrapolations: Insights from the ATLANTIC study. Thromb Haemost 2015;114:11-13.
• Schulz S, Angiolillo DJ, Antoniucci D, et al. Randomized Comparison of Ticagrelor versus Prasugrel in Patients with Acute Coronary Syndrome and Planned Invasive Strategy—Design and Rationale of the Intracoronary Stenting and Antithrombotic Regimen: Rapid Early Action for Coronary Treatment (ISAR-REACT) 5 Trial. J of Cardiovasc Trans Res 2014; 7:91.

Gentileza del Dr. Alejandro Lakowsky, MTSAC.

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